間充質(zhì)干細胞通過 stanniocalcin-1 調(diào)節(jié)微環(huán)境來抑制 CAR-T 殺傷淋巴瘤細胞的功效

干細胞在癌癥的發(fā)展和治療抵抗中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。盡管間充質(zhì)干細胞 (MSC) 可以主動遷移到腫瘤部位，但它們對嵌合抗原受體修飾 T 細胞 (CAR-T) 免疫治療的影響卻很少得到解決。使用包括淋巴瘤細胞和巨噬細胞的體外細胞共培養(yǎng)模型，我們在此報告，在 MSC 存在的情況下，CAR-T 細胞介導(dǎo)的細胞毒性被顯著抑制。 MSC 導(dǎo)致 CD4 + T 細胞和 Treg 細胞增加，但 CD8 +減少T細胞。此外，間充質(zhì)干細胞刺激吲哚胺2,3-雙加氧酶和程序性細胞死亡配體1的表達，這有助于腫瘤的免疫抑制功能。此外，MSC 通過調(diào)節(jié)線粒體活性氧釋放來抑制 NLRP3 炎癥小體的關(guān)鍵成分。有趣的是，如果在 MSC 中敲低編碼糖蛋白激素 STC-1 的斯鈣素-1 (STC1) 基因，所有這些阻礙 CAR-T 功效的抑制事件都可以被消除。使用異種移植小鼠，我們證實體內(nèi)的CAR-T功能也可以被MSC抑制，其中STC1發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這些數(shù)據(jù)揭示了 MSC 和 STC-1 在抑制 CAR-T 功效方面的新功能，這應(yīng)該在癌癥治療中考慮，并且在控制過度免疫反應(yīng)引起的毒性方面也可能具有潛在的應(yīng)用。